Sherina dewasa dikisahkan sebagai seorang jurnalis kenamaan yang cerdas dan pemberani, sementara Sadam menjelma menjadi seorang manajer program dari LSM konservasi di hutan Kalimantan.
Kehangatan sepasang sahabat yang dibumbui dengan nyanyian dan tarian pun seketika berubah menjadi mendebarkan ketika mereka bertemu dengan sekelompok kriminal yang mencuri orangutan yang dilepasliarkan.
Persahabatan mereka pun kembali diuji dengan perdebatan argumen dan petualangan penuh drama yang penuh dengan aksi yang memacu adrenalin.
Tak hanya menampilkan karakter-karakter yang sudah ada di film pertamanya, Petualangan Sherina 2 juga menampilkan karakter-karakter baru, di antaranya Ratih (Isyana Sarasvati), Aryo (Adit Erwandha), Dedi (Randy Danistha), Syailendra (Chandra Satria), Pingkan (Kelly Tandiono), dan Sindai (Quinn Salman).
