Sadako DX mengisahkan seorang mahasiswa pascasarjana jenius ber-IQ 200 bernama Ayaka Ichijo. Ia memerhatikan kejadian yang sedang marak diberitakan di media massa.
Jepang sedang dilanda kematian massal yang disebabkan oleh video terkutuk. Siapapun yang menyaksikan video ini akan tewas dalam waktu 24 jam.
Ayaka percaya bahwa kejadian ini hanya kebohongan dan sensasi semata. Ia pun percaya ada penjelasan ilmiah di balik peristiwa ini.
Ia berusaha menyelidiki kasus kematian ini dari sisi keilmuan. Di saat yang sama, sang adik Futaba Ichijo menonton video tersebut karena penasaran. Namun, ia malah turut terkena kutukan.
Dengan pengakuan sang adik bahwa dirinya diteror oleh sosok hantu, Ayaka mencoba untuk mencari cara menghentikan kutukan tersebut.
Lalu, ia bertemu dengan Oji Maeda. Oji kehilangan kekasihnya usai menyaksikan video yang sama. Setelahnya, mereka bekerja sama untuk memecahkan misteri di balik video teror tersebut.
